CANCER du PANCRÉAS : Les promesses d’un nouvel anti-KRAS

Un inhibiteur qui attaque la mutation génétique cancérigène KRAS

On sait que le cancer du pancréas est un cancer à faible pronostic, soit, en moyenne, un taux de survie 5 ans de 11 %. Les options de traitement sont limitées.

Près de 90 % des cancers du pancréas sont dus à une mutation du gène KRAS

Cette équipe de l’Université de Pennsylvanie documente les promesses d’un nouveau médicament anti-KRAS pour le cancer du pancréas. Ces cliniciens cancérologues présentent, dans la revue Cancer Discovery, des résultats sans précédent, avec un double effet, l’élimination des cellules cancéreuses mais également une incitation du système immunitaire à mieux lutter contre le cancer.

Il s’agit d’un inhibiteur qui attaque la mutation génétique difficile à cibler et cancérigène KRAS, présente dans près de 30% de toutes les tumeurs humaines. Le candidat réussit ici à réduire les tumeurs ou à arrêter la croissance du cancer chez des souris modèles précliniques de cancer du pancréas. Ces premières données engagent à de futurs essais cliniques. Car les chercheurs du Penn Medicine’s Abramson Cancer Center qualifient ces résultats « en contraste frappant avec tout ce qui a été vu auparavant dans le cancer du pancréas ». L’auteur principal, le Dr Ben Stanger, professeur de cancérologie à la Perelman School of Medicine et directeur du Penn Pancreatic Cancer Research Center rappelle que « même sur des modèles précliniques de ce type de cancer, la plupart des médicaments testés au cours de ces 10 dernières années, dont les nouvelles immunothérapies n’ont eu qu’un impact limité ».

Un inhibiteur qui attaque la mutation génétique cancérigène KRAS

On sait que le cancer du pancréas est un cancer à faible pronostic, soit, en moyenne, un taux de survie 5 ans de 11 %. Les options de traitement sont limitées.

Près de 90 % des cancers du pancréas sont dus à une mutation du gène KRAS,

l’oncogène le plus courant dans tous les types de cancer.

La première thérapie ciblée sur KRAS a ainsi été approuvée l’année dernière pour le cancer du poumon non à petites cellules avec des mutations KRAS G12C, mais seulement 2% des cancers du pancréas expriment ce type de mutation. Environ 36 % des cancers du pancréas porteurs d’une mutation KRAS sont des mutants KRAS G12D.

Le nouvel inhibiteur à petite molécule MRTX1133 (développé par Mirati Therapeutics) cible spécifiquement le KRAS G12D. Non seulement il vise directement les cellules cancéreuses, mais il coopère également de manière inattendue avec le système immunitaire, de manière à former une réponse durable au traitement, induisant une sorte d’immunothérapie.

  • Testé sur un modèle permettant à la tumeur d’évoluer spontanément après implantation -afin de discerner l’impact du médicament sur le microenvironnement tumoral environnant (TME), le médicament induit une augmentation des lymphocytes T dans le TME, ce qui améliore l’action en profondeur du médicament et la durée de la réponse.

Le défi de la résistance : « nous savons déjà qu’une résistance va se produire » écrivent les chercheurs. « Nous réfléchissons donc déjà à la manière de combiner différents médicaments pour que les tumeurs ne reviennent pas. Nous suggérons de combiner l’inhibiteur de KRAS G12D et l’immunothérapie ».

Ce candidat est le résultat de nombreuses années de recherche. « Nous avons aujourd’hui à l’horizon une toute nouvelle classe thérapeutique et ces candidats feront bientôt leur entrée dans les essais cliniques ».

Source: Cancer Discovery 6 Dec, 2022 DOI : 10.1158/2159-8290.CD-22-1066 Efficacy of a small molecule inhibitor of KrasG12D in immunocompetent models of pancreatic cancer

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